TR35科技英雄系列文章丨何霆：中国CAR-T细胞疗法 “青年先行者”

“让癌症不再是绝症。”何霆将之视为使命。

2017 年，随着诺华 (Novartis) 的 Kymriah 和凯特（Kite Pharma）的 Yescarta 相继上市，一种新型疗法 ——CAR-T 细胞（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法被人们所熟知，2017 年也因此被称为 “CAR-T 元年”。两款 CAR-T 产品的上市带动了国内外 CAR-T 研发热潮，根据 ClinicalTrails.gov 数据显示，截止 2020 年 12 月 31 日，全球 CAR-T 临床试验数量已达 1180 例，其中，中国以 436 例位居全球第二。

不同于 2017 年大量涌入 CAR-T 赛道的创始人，一位清华博士早在 2015 年就开始创办公司研发 CAR-T 细胞疗法，这个人就是何霆。

何霆出生于 1986 年，本科毕业于厦门大学，博士毕业于清华大学生命科学学院。2015 年毕业之后，他和两位清华生物系的校友联合创办了艺妙神州，瞄准 CAR-T 领域。

图 | 艺妙神州创始人兼 CEO  何霆

当被问及为何会比市场上大多数公司早 2 年进入 CAR-T 赛道时，何霆答道， “在 CAR-T 疗法出现之前，市场上对癌症的治疗主要通过两种药：一个是化疗药，另一个是生物大分子药，但这两种药的研发技术在我读博时期已经相对成熟。而 CAR-T 的出现引起了我很大的兴趣，因为它代表了一种完全不同的新类别药物 —— 基因细胞药物。它既不属于小分子，也不属于大分子。当时在全世界范围内，还没有任何一款 CAR-T 药物上市，并且早期研究显示，它在晚期白血病的治疗中展现出了非常好的疗效。当时在国内几乎没有人研究这个技术，但很显然，我们中国也非常需要这个新一代的治疗药物技术，所以我就选择了研发 CAR-T 疗法，创立艺妙神州。”

CAR-T 细胞是一种经基因工程改造后的 T 细胞。T 细胞像人体内的 “战士”，能够抵御和消灭 “敌人” 如感染、肿瘤、外来异物等。科研人员通过基因工程技术，为 T 细胞装上 “定位导航装置” CAR，使其更精准的识别癌细胞，并通过免疫作用高效杀伤癌细胞。因精准、快速和高效，CAR-T 细胞成为了新型肿瘤免疫治疗方法。

作为结合了细胞疗法和免疫疗法的基因疗法，该领域目前已是医药研发的热门领域，也是各大投资机构的关注热点。

“定价是一个难题”

在国内的 CAR-T 研发竞赛中，跨国药企与国内大型药企合作已经成为一种趋势。艺妙神州与业内的其他 CAR-T 企业相比，尤其是一些规模较大的合资企业相比，其独特性体现在哪？

何霆说：“国产的 CAR-T、海外厂家通过国内合作伙伴引进的 CAR-T，这两个是完全不一样的竞争。”

他认为，诺华、凯特这些公司推动了中国药监局做 CAR-T 新药审评的过程，在这其中做了很大的贡献。但是在未来的商业化阶段，“定价是一个难题”。他的担忧主要体现在对国内外的医疗支付体系的差距，他认为中国的 CAR-T 药企想在商业上成功，成本控制是必须要考虑的问题。

目前 CAR-T 细胞疗法的商业化主要面临着两大问题：难以规模化、成本高。

数据显示，诺华 Kymriah 的治疗费用为 47.5 万美元 / 次，折合人民币 330 万元；凯特 Yescarta 的治疗费用为 37.3 万美元 / 次，折合人民币约 260 万元。如此高昂的价格对于绝大多数患者而言都是难以承担的。

面对这两大问题，何霆带领团队自主研发了整套基因细胞药物技术平台，希望以更低价格惠及更多的患者。

该平台由规模化质粒制备体系、慢病毒载体制备体系、原代免疫细胞制备体系组成，覆盖基因细胞药物研发、生产和商业化的全部核心技术。在传统技术的基础上，该平台整合了悬浮无血清慢病毒制备技术、规模化慢病毒纯化技术、高效 T 细胞激活技术、无血清 T 细胞培养技术、记忆 T 细胞富集技术等创新的专有技术。

图 | T 细胞研发及产业化技术平台（来源：艺妙神州官网）

“悬浮无血清慢病毒制备技术可以很大程度上降低成本。” 何霆举例说道。

“在制备慢病毒环节需要大量、高质量的细胞，在传统技术平台中这些细胞的培养需要进口血清。目前进口血清价格高昂且一直在上涨，这是成本中不可忽略的因素。所以我们研发了血清代替物，用来源和化学成分非常清晰的原料代替血清，为宿主细胞提供营养。血清代替物培养的细胞，其繁殖能力和生长能力等参数与血清培养的细胞相当，但成本降低了很多。”

“另一方面，悬浮技术可以让慢病毒体系更容易放大。在传统技术中，宿主细胞只能贴壁培养。在需要大规模培养的情况下，这样的技术就非常耗时、耗力。但在悬浮培养条件下，我们使用生物反应器，可以在一个相对很小的空间内实现大规模、高密度的细胞培养和慢病毒的生产，这对实现规模化和成本降低都有很大的意义。”

基于该技术平台的完整性和领先性，艺妙神州开发了基于 CAR-T 技术的代号为 IM19 和 IM21 的 1.1 类候选创新药，并在生产工艺、分析方法、大规模制备瓶颈、长效制剂等方面实现了多个行业领先的技术突破，已获得 11 项基因细胞药物相关专利授权。

图 | 艺妙神州血液瘤产品线（来源：艺妙神州官网）

2020 年 4 月，IM19 获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可；2020 年 7 月，IM19 完成了首例受试者入组。

此前，艺妙神州与北京肿瘤医院合作完成一项研究者发起的临床研究。在该研究中，20 位复发难治非霍奇金淋巴瘤患者，IM19 单药治疗的客观缓解率达到 70%，且安全性良好。在针对复发难治急性淋巴细胞白血病的临床研究中，IM19 治疗上百个受试者，完全缓解率超 90%。受试者的无进展生存期和药代动力学数据显示，IM19 有潜力成为长期抑制肿瘤复发的国产原研 CAR-T 细胞治疗药物。

在 IM21 针对复发难治多发性骨髓瘤的研究中，4 例受试者全部达到缓解。

图 | 艺妙神州实体瘤产品线（来源：艺妙神州官网）

除 IM19 和 IM21 外，何霆还带领团队针对血液瘤和实体瘤布局了多个 CAR-T 细胞产品管线，其中部分候选产品已进入 IND 准备阶段，预计 2021 年提交 IND 申请。

 毕业即创业

回想起当初义无反顾的扎进 CAR-T 疗法研究中，何霆说：“当时就觉得像是摸着石头过河，甚至是连石头都没有，但我觉得最重要的是信念。”

将治疗癌症作为终身事业，在何霆选择这条路的背后有着一个悲伤的故事：在何霆读大学时期，他儿时最好的玩伴因淋巴癌去世。这让他感受到 “癌症” 这个词带来的痛苦和无力，所以读博时期何霆毅然选择了研究癌症方向。

博士毕业后，在大多数人选择出国留学继续深造时，何霆笃定 CAR-T 疗法一定可以治疗癌症。“当看到这个技术时我非常兴奋，真的相信这个技术能成功，能治疗癌症。对比做基础研究，将 CAR-T 药物研发出来，对我来说更有意义，我觉得这样的目标会让我更有动力做一辈子。” 所以在出国深造与创业之间，他选择了将想法付诸实践，通过创立艺妙神州研发 CAR-T 药物。

在何霆的带领下，艺妙神州也吸引了很多优秀人才。2020 年，美国诺华前高级 QA 验证专家施瑞娜博士加入艺妙神州，进一步推进艺妙神州的 CAR-T 技术在中国的商业化进程。施瑞娜此前曾在美国诺华细胞与基因治疗 Morris Plains 工厂担任高级 QA 验证专家。Morris Plains 工厂则是全球首个获批的 CAR-T 治疗产品 Kymriah 的生产工厂。

团队的优秀和领先的技术，让艺妙神州备受资本青睐。2020 年年末，艺妙神州宣布完成 C++ 轮投资。这距离艺妙神州完成 1 亿元 C + 轮融资仅过去了 2 个月。同创伟业、君联资本、夏尔巴创投、中关村龙门基金、国投创业等投资机构的加持，让艺妙神州的发展更加迅速。2020 年，艺妙神州研发的 IM19 产品，其两个适应症 "复发或难治急性 B 淋巴细胞白血病" 和 "复发或难治非霍奇金淋巴瘤" 分别获得临床试验批件。艺妙神州也先后与博雅辑因、先声药业等企业达成战略合作，进一步研发 CAR-T 产品。

毕业即创业，对于大多数人来说都不容易，对于何霆亦是如此。“我现在面临的最大挑战是，遇到的问题都是挑战，每一件事都很难”，何霆笑着说，“从开发到药理，再到临床实验和注册，每一件事环环相扣却又完全不同。读书时期所做的基础研究无法解决实际开发中遇到的问题，所以必须要不断地学习，投入大量精力去学习。这个过程是非常艰难的，并且会持续很多年。我觉得接下来的每一年，都会比今年遇到的挑战更新、更难。”

谈及未来，何霆表示，将持续开发更先进的基因细胞药物制造工艺，尝试更长效、更安全的药物设计，扩展更多的疾病领域，让恶性血液肿瘤以及更多的致命性疾病早日成为可治之症。

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